Sindrome da eliminazione 22q11.2
-Malattie Ereditarie Congenite-E-

Sindrome da eliminazione 22q11.2

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Sindrome da eliminazione 22q11.2

  • introduzione
  • Genetica e consulenza genetica
  • Epidemiologia
  • Presentazione
  • Diagnosi differenziale
  • Investigazione e gestione
  • Prognosi

Sinonimi: Sindrome di DiGeorge, ipoplasia del timo e paratiroidi, terza e quarta sindrome della tasca faringea, sindrome velo-cardio-facciale, sindrome di Shprintzen

introduzione

Nel 1965 DiGeorge descrisse un paziente con ipoparatiroidismo e deficienza immunitaria cellulare secondaria a ipoplasia timica. Ben presto il modello di malformazione incluso in questa sindrome si espanse per includere altri difetti del terzo e del quarto arco branchiale, oltre a caratteristiche dismorfiche del viso. Nel 1978 Shprintzen riportò un gruppo di bambini con palatoschisi o incompetenza veloparingea, difetti cardiaci e naso prominente (sindrome velo-cardio-facciale). Successivamente è stato determinato che gli individui con sindrome velo-cardio-facciale e la maggior parte di quelli con la condizione descritta da DiGeorge hanno una delezione del cromosoma 22q11.2. Ora è chiaro che entrambi questi disturbi rappresentano diverse manifestazioni dello stesso difetto genetico.

Genetica e consulenza genetica

La delezione 22q11.2 è una delezione da 1,5 a 3 megabasi sul lungo braccio (q) del cromosoma 22. La delezione contiene TBX1, il principale gene candidato e altri geni che controllano il 3 ° e il 4 ° arco faringeo, lo sviluppo del cervello e dello scheletro. L'aploinsufficienza determina lo sviluppo del fenotipo della sindrome.

L'ereditarietà è autosomica dominante, ma la maggior parte dei casi ha una delezione de novo 22q.[2]Meno del 10% dei pazienti mostra trasmissione familiare di delezione 22q11.2. La penetranza è al 100% con un'espressione altamente variabile.[3] L'espressione variabile è evidente anche nei casi con la stessa cancellazione. Un genitore non affetto può portare la delezione nel loro ovulo o spermatozoo (mosaicismo germinale) con un rischio di ricorrenza dell'1% nelle gravidanze successive.

Con rapidi progressi nella citogenetica molecolare, lo studio della scelta è un cariotipo standard per escludere riarrangiamenti importanti e ibridazione in situ di fluorescenza (FISH) utilizzando sonde dall'interno del segmento di delezione. I genitori dovrebbero essere sottoposti a screening per lo stato di carriera.[4]Mentre la diagnosi genetica mediante FISH può essere confermata nel 95% dei casi, il restante 5% con delezioni atipiche richiedono tecniche più avanzate, inclusa l'analisi micro-array cromosomica.[5]

Poiché i soggetti con delezione 22q11.2 hanno il 50% di rischio di trasmettere la delezione, dovrebbero essere offerti consulenza genetica e FISH per il rilevamento prenatale (a 10-12 settimane di gestazione) mediante prelievo di villi coriali.

Epidemiologia

Si manifesta in circa 1 su 4.000 parti e l'incidenza è in aumento a causa dei genitori affetti che hanno i loro figli affetti.[6]

L'esatta prevalenza è difficile da stimare, poiché il numero di individui diagnosticati dipende dall'esperienza e dalla consapevolezza della sindrome tra gli specialisti che incontrano questi bambini e anche la gravità del fenotipo come evidenziato da uno studio demografico svedese.[7]La prevalenza era stimata in 13,2 per 100.000 nella Svezia occidentale, ma molto più elevata, a 23,3 per 100.000, a Goteborg, dove si trovava una squadra multidisciplinare specializzata.

Presentazione

Lo spettro fenotipico è altamente variabile con più di 190 caratteristiche riportate, tra cui cardiopatia congenita, insufficienza veloparingea e palatoschisi, disordini immunitari, difficoltà di alimentazione e ipocalcemia secondaria all'ipoparatiroidismo.[3]Tipicamente, i bambini nascono con un'anomalia cardiaca conotruncale e una deficienza immunitaria da lieve a moderata. Ritardo dello sviluppo, dismorfismi facciali, disfunzione palatale e difficoltà di alimentazione si riscontrano nella maggior parte dei bambini con questa sindrome.

I possibili risultati clinici con la loro frequenza sono meglio riassunti nella tabella sulla base dei dati tratti dalla recensione di Kobrynski ed altri pubblicata su Lancet.[2]Alcuni dei risultati sono quindi esplorati in maggiore dettaglio.

Risultati clinici in pazienti con sindrome da delezione 22Q11.2
Risultati cliniciFrequenza
Anomalie cardiache49-83%
L'ipocalcemia17-60%
Deficit dell'ormone della crescita4%
Anomalie palatali69-100%
Anomalie renali36-37%
Anomalie oftalmologiche7-70%
Anomalie neurologiche8%
Anomalie della colonna vertebrale cervicale40-50%
Anomalie degli arti inferiori15%
Ritardo di parola79-84%
Ritardo dello sviluppo nell'infanzia75%
Ritardo dello sviluppo nell'infanzia45%
Problemi comportamentali o psichiatrici9-50%

Cardiaco

Malformazioni cardiache sono osservate in circa il 75% dei pazienti con sindrome da delezione 22q11.2.[2] In particolare influenzano il tratto di efflusso. Includono la tetralogia di Fallot, l'arco aortico di tipo B interrotto, il tronco arterioso, l'arco aortico destro e l'aberrante arteria succlavia destra. I casi che si presentano più tardi tendono ad avere uno spettro più lieve di difetto cardiaco con difetto del setto ventricolare.

L'ipocalcemia

L'ipocalcemia è solitamente dovuta a ipoparatiroidismo ed è di durata variabile, dall'essere limitata al periodo neonatale fino a durare per mesi o anni. Tuttavia, di solito non dura tutta la vita. Può essere asintomatico (biochimico) o presentare come tetania, convulsioni o stridore. Può anche essere accelerato dallo stress della chirurgia o da un aumento dei bisogni di pubertà o gravidanza.

Carenza immunitaria

La carenza immunitaria è comune e di solito lieve. Un basso numero di linfociti T è presente nel 75-80% dei bambini con sindrome da delezione 22q11.2 e non pone ulteriori rischi in chirurgia. Il timo potrebbe essere assente. Meno dell'1% dei pazienti non ha cellule T e ha bisogno di protezione da infezioni e emoderivati. La carenza di cellule T migliora spontaneamente e si risolve nella maggior parte dei bambini di 2 anni di età. Livelli ridotti di IgA e IgM nei bambini più grandi si verificano più frequentemente rispetto alla popolazione generale. C'è una maggiore tendenza ad avere infezioni, in particolare del tratto respiratorio.

Alimentazione e crescita

Le difficoltà di alimentazione e deglutizione sono comuni nell'infanzia a causa della scarsa coordinazione dei muscoli faringei, della lingua e dei muscoli esofagei. Anche il reflusso gastro-esofageo è comune e la disfagia può causare aspirazione silente e polmonite. I pazienti con difetti cardiaci possono avere respiro affannoso, causando difficoltà nell'alimentazione e crescita esitante.[2]

facies

Il dismorfismo facciale è tipicamente mite ma abbastanza tipico. Questi includono ipertelorismo, palpebre incappucciate, naso tubulare, punta del naso largo, bocca piccola e lievi anomalie dell'orecchio.[8]

Udito e parola

L'audizione è importante per lo sviluppo del linguaggio. Circa il 10% dei pazienti con sindrome da delezione 22q11.2 ha perdita dell'udito neurosensoriale e circa il 45% di perdita conduttiva.

Il 75% delle persone affette presenta un linguaggio ipernasale e un'alta percentuale presenta una grave compromissione dell'articolazione. La sindrome di DiGeorge è la sindrome da schisi più frequente e può essere responsabile fino all'8% dei bambini con fessure palatali osservate in alcuni ospedali.[9]

Le difficoltà del linguaggio includono difetti nella fonazione, nell'acquisizione del linguaggio e nella comprensione. Il linguaggio espressivo e le abilità linguistiche sono di solito più ritardati rispetto alle capacità ricettive e peggiori di quanto ci si aspetterebbe sulla base dello sviluppo cognitivo. Le abilità linguistiche sociali sono ancora più ritardate e questo modello di debolezza delle abilità è considerato tipico della sindrome da delezione 22q11.2. In definitiva, la maggior parte dei pazienti impara a parlare e comunicare in modo efficace.

Problemi renali

Agenesia renale, duplicazione di reni, reni displastici, ureteri duplicati e altre piccole malformazioni si riscontrano in circa un terzo dei pazienti. La nefrocalcinosi può anche svilupparsi a causa dell'eccessiva sostituzione del calcio per l'ipocalcemia.

Problemi comportamentali e psichiatrici

Le problematiche comportamentali correlate alla sindrome da delezione 22q11.2 comprendono disturbo da deficit di attenzione e iperattività, scarsa capacità di interazione sociale e impulsività. Più del 40% dei pazienti soddisfa i criteri per disturbo dello spettro autistico, disturbo da deficit di attenzione / iperattività o entrambi.[9]

Disturbo bipolare, disturbo dello spettro autistico e schizofrenia o disturbo schizoaffettivo sono riportati nel 10-30% di adolescenti e adulti. Una varietà di disturbi psichiatrici è stata descritta in una piccola percentuale di casi adulti, tra cui la schizofrenia paranoide e la malattia depressiva maggiore. Il rischio di gravi malattie psichiatriche è 25 volte superiore rispetto alla popolazione generale.[3]

Ritardo dello sviluppo e difficoltà di apprendimento[2, 10]

Il QI medio nei bambini con sindrome da delezione 22q11.2 è intorno a 70, indicando un intervallo da normale a moderatamente disabilitato. Circa il 30% giace nel normale intervallo di QI tra 80-100 e meno del 20% ha difficoltà di apprendimento da moderato a grave. Non tutte le abilità cognitive sono influenzate e la maggior parte dei pazienti ha capacità ragionevoli in aree di comprensione e regole sociali. Le capacità cognitive più deboli tendono ad essere capacità e pianificazione visuo-percettiva. La capacità di cogliere concetti astratti, in particolare la matematica, è debole; tuttavia, la memoria (e quindi l'apprendimento meccanico) va bene.

Disordini muscolo-scheletrici[8, 10]

Ipotonia e lassità legamentosa sono comuni insieme a frequenti dolori simmetrici alle gambe. Incoordinazione, andatura goffa e abilità di mano maldestra sono comuni e l'incidenza dell'artrite reumatoide e della lussazione della rotula è più alta che nella popolazione generale. Anche il piede del piede congenito è comune.

La prevalenza della scoliosi è 3-8 volte quella della popolazione generale. Emivertebrae e altre anomalie scheletriche possono anche verificarsi. Le anomalie radiologiche del rachide cervicale sono comuni, sebbene l'evidenza di compressione del midollo sia rara e il reperto radiologico del rachide cervicale non sembra predire la successiva dislocazione o sublussazione dell'articolazione atlanto-assiale.

Diagnosi differenziale

  • CARICA (coloboma (occhio), hsempre anomalia, untresia (choanal), retardazione (sviluppo e crescita), ganomalia enitiva, esindrome da anomalia).[11]

Investigazione e gestione

Le linee guida per la gestione delle migliori pratiche della sindrome da delezione 22q11.2 nel Regno Unito sono state sviluppate da un gruppo nazionale di professionisti sulla base della revisione della letteratura e del consenso.[10]Queste raccomandazioni, che si basano su vari livelli di evidenza e includono alcuni punti di buona pratica basati su un'opinione di esperti, sono sintetizzate nella tabella seguente, seguita da una discussione più dettagliata di alcuni aspetti della gestione.

Raccomandazioni per investigazione, gestione e rinvio[10]
Indagini diagnostiche
  • FBC, compreso il conteggio differenziale dei globuli bianchi, fenotipizzazione dei linfociti, immunoglobuline G, A e M. Test di proliferazione linfocitaria se prontamente disponibile e conteggio delle cellule T è basso; anticorpi post-immunizzazione del tetano o Hib.
  • Calcio sierico, funzione tiroidea.
  • Esame cardiologico, ecocardiogramma ed elettrocardiogramma.
  • Stato dei genitori 22q11.2 e quello dei fratelli se un genitore è interessato.
  • Ecografia renale, alla ricerca di un singolo rene, cisti o sistema di raccolta dilatato.
Azioni iniziali essenziali
  • Prodotti sanguigni negativi al citomegalovirus irradiati se lo stato immunitario è sconosciuto o gravemente colpito. Rinvio specialistico urgente se i linfociti T appaiono praticamente assenti o molto bassi.
  • Vaccinazione: la vaccinazione primaria deve essere somministrata tempestivamente, compresi parotite, morbillo e rosolia (MMR), anche se il numero di CD4 è basso. La vaccinazione contro la varicella non viene fornita con un conteggio di CD4 inferiore a 200 / ml, come nel virus dell'immunodeficienza umana. Evita BCG e consulta un immunologo se le circostanze lo richiedono.
Esami medici specifici
  • Genetica: alla diagnosi e ripetuta quando la famiglia e l'adulto emergente hanno bisogno.
  • Sensi speciali: test dell'udito e visita oculistica alla diagnosi. Esame ortottico e refrattivo a 3 anni e visita oftalmica come clinicamente indicato.
  • Sistema muscoloscheletrico:
    • Esame della scoliosi alla diagnosi e tra 10 e 12 anni, nella prima parte della crescita adolescenziale.
  • Sistema locomotore:
    • Esame per dolore agli arti, rigidità e gonfiore; l'artrite può presentarsi come sviluppo ritardato nei bambini piccoli. A seconda dei risultati clinici, indagini appropriate includono marcatori infiammatori, sierologia autoimmune e ecografia.
  • Altezza e peso: monitorare frequentemente fino all'età di 2 anni e successivamente ogni anno. Il rallentamento della crescita garantisce una valutazione completa, incluso lo screening per la tiroide e il deficit dell'ormone della crescita.
  • Disturbi autoimmuni, se clinicamente indicati: autoanticorpi, inclusi test antiglobulinico diretto e anticorpi tiroidei.

Poiché esiste un ampio spettro di fenotipi, la gestione deve essere adattata all'individuo.

  • I difetti cardiaci sono il solito obiettivo della gestione clinica, a meno che non siano molto lievi. Il trattamento è individualizzato in base al difetto cardiaco. Un parere cardiologico, ECG ed ecocardiogramma sono indicati al momento della diagnosi genetica se non già eseguiti. Se la prima valutazione è normale, non è necessaria un'ulteriore revisione di routine. La chirurgia non porta una prognosi peggiore.[12]Il trattamento è guidato dalla singola lesione cardiaca.
  • L'ipocalcemia deve essere controllata controllando i livelli di calcio tre volte al mese nell'infanzia e poi ogni anno. Bassi livelli di calcio e alti livelli di fosfato dovrebbero portare a ulteriori test dell'ormone paratiroideo e dei livelli di vitamina D. Supplementi di calcio e 1,25-colecalciferolo sono trattamenti efficaci per l'ipocalcemia, ma devono essere usati con un attento monitoraggio in individui con anomalie renali associate.
  • Tutti i pazienti devono avere un test immunologico basale e un esame emocromocitometrico annuale. Circa l'1% dei pazienti presenta una grave deficienza immunitaria con aplasia timica e cellule T assenti. Questi dovrebbero essere inviati urgentemente a un centro sovraregionale per la valutazione e il possibile trapianto di timo. La sostituzione delle immunoglobuline insieme a farmaci profilattici antivirali, antifungini e anti-pneumocisti devono essere iniziati. La sopravvivenza del ricevente del 70% è stata riportata in pazienti con atimo sottoposti a trapianto di timo.[13]
  • Qualsiasi bambino affetto sottoposto a un intervento chirurgico maggiore deve avere una riserva di sangue irradiato per evitare la malattia da trapianto contro l'ospite (fino a quando non sia stata dimostrata l'immunocompetenza).
  • I palati della schisi possono essere sottomessi. In particolare, dovrebbero essere ricercati se si incontrano difficoltà di alimentazione nel periodo neonatale. Il bambino dovrebbe essere indirizzato alla locale squadra labiale e palatoschisi.
  • Il reflusso gastro-esofageo deve essere gestito in modo appropriato con addensanti per mangimi e farmaci antireflusso.
  • L'alimentazione del sondino nasogastrico e occasionalmente la gastrostomia possono essere necessari per affrontare i problemi di alimentazione.
  • La gestione si sposta sui disturbi cognitivi, comportamentali e di apprendimento durante gli anni scolastici. Potrebbe essere necessaria la logopedia e ulteriore assistenza educativa.
  • Nella tarda adolescenza e negli anni dell'adulto il potenziale per i disturbi psichiatrici (inclusa la psicosi) richiede vigilanza.

Prognosi[8]

Sebbene i problemi cardiaci migliorino dopo l'intervento chirurgico nella maggior parte dei pazienti, le malformazioni cardiache rimangono la principale causa di morte nel primo anno di vita. La prognosi per la risoluzione dei problemi del linguaggio è buona con gli interventi appropriati e l'incidenza delle infezioni diminuisce nel tempo. La grande maggioranza dei bambini ha corretto le correzioni delle loro malattie cardiache e avrà una durata di vita normale.

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Ulteriori letture e riferimenti

  • Documento di consenso sulla sindrome da eliminazione 22q11 (22q11DS); Ricorso massimo

  • Cutler-Landsman D; Educare i bambini con Sindrome Velo-Cardio-facciale (noto anche come Sindrome da eliminazione di 22q11.2 e Sindrome DiGeorge) 2a edizione Plural Publishing, 2012

  • Ricorso massimo

  1. Kobrynski LJ, Sullivan KE; Sindrome velocardiofacciale, sindrome di DiGeorge: sindromi da delezione cromosoma 22q11.2. Lancetta. 2007 Ott 20370 (9596): 1443-52.

  2. Shprintzen RJ; Sindrome velo-cardio-facciale: 30 anni di studio. Dev Disabil Res Rev. 200814 (1): 3-10.

  3. Sindrome DiGeorge, DGS; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)

  4. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al; Dichiarazione di consenso: il microarray cromosomico è un test diagnostico clinico di primo livello per persone con disabilità dello sviluppo o anomalie congenite. Am J Hum Genet. 2010 maggio 1486 (5): 749-64. doi: 10.1016 / j.ajhg.2010.04.006.

  5. McDonald-McGinn DM, Sullivan KE; Sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2 (sindrome di DiGeorge / sindrome velocardiofacciale). Medicina (Baltimora). 2011 Jan90 (1): 1-18. doi: 10.1097 / MD.0b013e3182060469.

  6. Oskarsdottir S, Vujic M, Fasth A; Incidenza e prevalenza della sindrome da delezione 22q11: uno studio basato sulla popolazione nella Svezia occidentale. Arch Dis Child. 2004 Feb89 (2): 148-51.

  7. Cancrini C, Puliafito P, Digilio MC, et al; Caratteristiche cliniche e follow-up nei pazienti con sindrome da delezione 22q11.2. J Pediatr. 2014 giugno164 (6): 1475-80.e2. doi: 10.1016 / j.jpeds.2014.01.056. Epub 2014, 20 marzo.

  8. Johnson JM, Moonis G, Green GE, et al; Sindromi del primo e del secondo arco branchiale, parte 2: sindromi. AJNR Am J Neuroradiol. 2011 Feb32 (2): 230-7. Epub 2010 1 aprile.

  9. Habel A et al; Verso una rete di sicurezza per la gestione della sindrome da delezione 22q11.2: linee guida per i nostri tempi, European Journal of Pediatrics, giugno 2014, Volume 173, Numero 6, pagg. 757-765

  10. Jyonouchi S, McDonald-McGinn DM, Bale S, et al; Sindrome (coloboma, cardiopatia, atresia choanae, crescita ritardata e sviluppo, ipoplasia genitale, anomalie dell'orecchio / sordità) sindrome pediatrica. Maggio 2009

  11. Carotti A, Digilio MC, Piacentini G, et al; Difetti cardiaci e risultati della cardiochirurgia nella sindrome da delezione 22q11.2. Dev Disabil Res Rev. 200814 (1): 35-42.

  12. Markert ML, Devlin BH, McCarthy EA; Trapianto di timo Clin Immunol. 2010 maggio135 (2): 236-46. Epub 2010 16 marzo.

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