Allergia al farmaco
Dermatologia

Allergia al farmaco

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Allergia al farmaco

  • Epidemiologia
  • Diagnosi
  • Farmaci associati ed eruzioni cutanee
  • Eruzioni di farmaci potenzialmente fatali
  • indagini
  • Malattie associate
  • Gestione
  • Prognosi
  • Sommario

Qualsiasi farmaco può causare una reazione cutanea, ma alcune classi di farmaci sono tipicamente associate a determinati tipi di reazione.

Non tutti i problemi dermatologici producono segni visibili. La pelle può apparire normale con marcato prurito. Può essere difficile decidere se il farmaco è davvero la causa del problema e ritirarlo, soprattutto se sta fornendo un trattamento importante. Il ritiro anticipato del farmaco incriminato può limitare i suoi effetti avversi.

Molte di queste reazioni sono di origine immunologica. Forse il farmaco agisce come aptene e si lega alle proteine ​​per formare una struttura che il sistema immunitario riconosce come "non sé". La maggior parte delle reazioni immunologicamente mediate può essere assegnata a una delle classi di ipersensibilità di Gel e Coombs:[1]

  • Tipo I è mediato da IgE e provoca orticaria, angioedema e anafilassi. Sono spesso causati da proteine ​​e specialmente da insulina.
  • Tipo II è una reazione citotossica che produce emolisi e porpora. Sono causati da penicillina, cefalosporine, sulfonamidi e rifampicina.
  • Tipo III sono reazioni del complesso immunitario, che provocano vasculite, malattia da siero e orticaria. Possono essere causati da salicilati, clorpromazina e sulfonamidi.
  • Tipo IV sono reazioni di tipo ritardato con ipersensibilità cellulo-mediata, che provocano dermatite da contatto, reazioni esantematiche e reazioni fotoallergiche. Queste reazioni sono le più comuni e sono solitamente causate da applicazioni topiche. Gli anticorpi possono essere dimostrati in meno del 5% delle reazioni ai farmaci, in quanto il problema è mediato dalle cellule. Le reazioni di tipo IV non dipendono dalla dose. Di solito iniziano una o tre settimane dopo l'inizio del trattamento. Questo è significativamente più lento della maggior parte delle altre reazioni. Ci possono essere eosinofilia e possono ripresentarsi se vengono utilizzati altri farmaci chimicamente correlati.

Epidemiologia[2]

Le statistiche degli episodi ospedalieri dal 1996 al 2000 hanno registrato 62.000 ricoveri ospedalieri in Inghilterra ogni anno a causa di allergie ai farmaci e reazioni avverse ai farmaci. Esistono anche prove che queste reazioni sono in aumento: tra il 1998 e il 2005, gravi reazioni avverse al farmaco sono aumentate di 2,6 volte. Fino al 15% dei pazienti ricoverati ha prolungato la degenza ospedaliera a causa di una reazione avversa al farmaco.

Gli studi sulla popolazione suggeriscono che le allergie ai farmaci sono eccessivamente diagnosticate. Il 10% della popolazione generale ha una allergia alla penicillina auto-riferita, ma ciò è stato confermato in meno dell'1%. Ciò ha importanti conseguenze cliniche, poiché tali pazienti tendono ad essere trattati con antibiotici ad ampio spettro che possono portare a resistenza agli antibiotici e terapia subottimale.

Il 5-10% dei pazienti asmatici sviluppa una reazione allergica a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Un'analisi quinquennale delle eruzioni confermate correlate al farmaco ha mostrato che il 39,8% era causato da antibiotici, il 21,2% da antiinfiammatori, il 7,6% da mezzi di contrasto e il 31,4% da altri (antidiabetici orali, antimicotici, antipsicotici, antiepilettici e altri).[3]

La notifica della reazione avversa al farmaco avviene su base volontaria attraverso il Yellow Card Scheme nel British National Formulary. Una versione elettronica è anche disponibile online all'indirizzo www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Diagnosi

  • La storia e l'esame sono importanti qui come in ogni campo.[4]
  • Quando un paziente sviluppa un problema dermatologico è spesso difficile decidere quali, se del caso, i farmaci sono responsabili.[5]
  • Prendi una storia attenta, evitando di essere troppo pronto ad accettare la diagnosi del paziente su ciò che è da biasimare, soprattutto se si tratta di più farmaci. Prendi nota di tutti i farmaci, compresi quelli prescritti, da banco (OTC), "alternativi" e illeciti.Non solo i farmaci con obbligo di prescrizione medica (POM) possono causare problemi e i pazienti possono essere sorpresi nell'apprendere che i prodotti OTC, le "terapie naturali" e le droghe illegali possono anche avere effetti avversi.
  • L'orticaria può non essere dovuta a una droga, ma all'ingestione di fragole o molluschi. Potrebbe esserci un'infezione virale. Il paziente ha avuto quel farmaco prima? C'erano problemi allora?

Modelli allergici identificati dall'Istituto nazionale per la salute e l'eccellenza di cura (NICE)[2]

  • Immediato (che si sviluppa in un'ora): anafilassi, orticaria, esacerbazione dell'asma (ad es. mediante esposizione a FANS).
  • Non immediato senza coinvolgimento sistemico (6-10 giorni dopo la prima esposizione al farmaco o entro tre giorni dalla seconda esposizione) - macule rosse o papule (esantema) o eruzione fissa di farmaci.
  • Reazioni non immediate con coinvolgimento sistemico (2-6 settimane dopo la prima esposizione al farmaco o entro tre giorni dalla seconda esposizione) - reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o sindrome da ipersensibilità ai farmaci (DHS). Le caratteristiche sono macule rosse diffuse, papule o eritroderma, febbre, linfoadenopatia, disfunzione epatica ed eosinofilia.
  • Epidermolisi tossica (7-14 giorni dopo la prima esposizione al farmaco o entro tre giorni dalla seconda esposizione - vedi sotto.
  • Sindrome di Stevens-Johnson (7-14 giorni dopo la prima esposizione al farmaco o entro tre giorni dalla seconda esposizione) - vedi sotto.
  • Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (3-5 giorni dopo la prima esposizione al farmaco) - caratterizzata da: pustole diffuse, febbre, neutrofilia.

Farmaci associati ed eruzioni cutanee[2]

Lesioni dell'acneform

Questi sono diversi da acne vulgaris in quanto tendono ad essere sopra la parte superiore del corpo piuttosto che la faccia e non ci sono comedoni.

I farmaci tipici sono corticosteroidi, alogeni, aloperidolo, ormoni, isoniazide, litio, fenitoina e trazodone:

  • Gli alogeni sono di solito bromuro o ioduro.
  • Gli ormoni possono essere steroidi anabolizzanti presi illegalmente da culturisti o alcuni atleti. I progestinici possono anche essere un problema. Questo tende ad essere in pillole contraccettive orali a basso contenuto di estrogeni, ad alto progestinico piuttosto che in pillole di solo progestinico o in deposito e contraccettivi implantari.

Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)

  • Questo produce un esordio acuto di febbre e un eritema scarlattinico generalizzato con molte pustole piccole, sterili e non follicolari. Sembra come la psoriasi pustolosa.
  • La maggior parte dei casi è causata da antibiotici, spesso nei primi giorni di somministrazione.
  • Alcuni possono essere infezioni virali, esposizione al mercurio o radiazioni UV. Si risolvono spontaneamente e rapidamente, con febbre e pustole che durano 7-10 giorni prima della desquamazione per alcuni giorni.
  • I farmaci tipici includono antibiotici beta-lattamici, macrolidi e meno comunemente, un'ampia varietà di farmaci tra cui paracetamolo, carbamazepina, tetracicline, diltiazem, furosemide, idroclorotiazide, idrossiclorochina, nifedipina, fenitoina, pseudoefedrina, ranitidina, sertralina, simvastatina, terbinafina e vancomicina.

Alopecia

L'alopecia può verificarsi con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), allopurinolo, anticoagulanti, azatioprina, bromocriptina, beta-bloccanti, ciclofosfamide, ormoni (specialmente quelli con effetti androgenici), indinavir, FANS, fenitoina, metotrexato, retinoidi e valproato. È usuale con la terapia con ciclofosfamide, ma è piuttosto raro con gli altri farmaci.

Bulboide pemfigoide

Lesioni come il pemfigoide bolloso possono verificarsi con penicillamina, captopril, clorochina, ciprofloxacina, enalapril, furosemide, neurolettici, penicilline, psoraleni in combinazione con trattamento con ultravioletto A (PUVA), sulfasalazina e terbinafina

Eritema nodoso

Con l'eritema nodoso, le lesioni si verificano più spesso con i contraccettivi orali, ma possono verificarsi con alogeni, penicillina, sulfonamidi e tetracicline.

eritrodermia

Questo è un arrossamento diffuso della pelle. I farmaci offendenti includono allopurinolo, anticonvulsivi, captopril, clorochina, clorpromazina, cimetidina, diltiazem, litio, nitrofurantoina, omeprazolo, fenitoina, erba di San Giovanni e sulfonamidi.

Risolte eruzioni di farmaci

  • Questi si verificano quando le lesioni si ripetono nella stessa area quando viene somministrato lo stesso farmaco.
  • Le placche sono circolari, violacee ed edematose e si risolvono con iperpigmentazione maculare. Il periodo di latenza è di mezz'ora a otto ore dopo l'assunzione del farmaco. Possono verificarsi lesioni periorbitali e periorbitali, ma le mani, i piedi e i genitali sono i soliti siti da coinvolgere.
  • Le eruzioni farmacologiche fisse sono ben riconosciute con molti farmaci, tra cui anticonvulsivanti, aspirina e FANS, benzodiazepine, cetirizina, ciprofloxacina, claritromicina, doxiciclina, fluconazolo, idrossizina, lamotrigina, loratadina, metronidazolo, contraccettivi orali, penicilline, fenitoina, sulfonamidi, tetracicline e zolmitriptan.

Eruzione da farmaci

Fig. 1. Un'eruzione di farmaci fissa generalizzata

Fig. 2. Lo stesso - più vicino

Sindromi da ipersensibilità

La vera allergia può verificarsi con allopurinolo, amitriptilina, carbamazepina, lamotrigina, minociclina, FANS, olanzapina, fenitoina, spironolattone e zidovudina.

Reazioni lichenoidi

Le lesioni sono simili nell'aspetto al lichen planus e possono esservi marcati prurito. Possono accompagnare amlodipina, antimalarici, beta-bloccanti, captopril, diflunisal (ora ritirati), diltiazem, enalapril, furosemide, glimepiride, oro, leflunomide, penicillamina, fenotiazina, inibitori della pompa protonica, sildenafil, tetraciclina, tiazidi e acido ursodesossicolico.

Lupus reazioni ai farmaci

A differenza di altre reazioni farmacologiche, il lupus tende a richiedere un lungo periodo di esposizione.[6]Produce sintomi come il lupus eritematoso sistemico (LES), ma i risultati della cute sono rari o lupus eritematoso cutaneo subacuto (SCLE) indotto da farmaci, che è caratterizzato da lesioni anulari psoriasiformi, non cicatrici in un modello tipico per la fotosensibilità.
Per gli effetti SLE, l'idralazina e la minociclina sono meglio conosciute. Per SCLE, l'idroclorotiazide è la più comune.

fotosensibilità

I trasgressori più comuni sono ACE-inibitori, amiodarone, amlodipina, celecoxib, clorpromazina e altre fenotiazine, diltiazem, furosemide, lovastatina, nifedipina, chinoloni, sulfonamidi, tetracicline e tiazidici.

Orticaria

I farmaci più probabili per causare l'orticaria sono bupropione, carbamazepina, clordiazepossido, fluoxetina, imipramina, lamotrigina, litio, paroxetina e trazodone.

vasculite

La vasculite è molto probabilmente con fluoxetina, paroxetina e trazodone.

Ci sono molte altre reazioni ben note associate ai farmaci usati nella chemioterapia e nella terapia con citochine. Un elenco di tali problemi oltre a un elenco più completo di altre reazioni ai farmaci può essere trovato nel link di Medscape sotto "Ulteriori letture e riferimenti", di seguito.

Eruzioni di farmaci potenzialmente fatali

La maggior parte delle eruzioni farmacologiche sono spiacevoli piuttosto che potenzialmente pericolose per la vita. Ce ne sono due che meritano una menzione speciale.

Sindrome di Stevens-Johnson

Vedi relativo articolo separato Sindrome di Stevens-Johnson.[7]Questa è un'eruzione di farmaci molto più seria. Può essere il risultato di malignità negli adulti o infezione virale nei bambini, ma i farmaci dovrebbero essere considerati come il potenziale colpevole. Può essere associato a allopurinolo, anticonvulsivanti, aspirina e FANS, carbamazepina, cimetidina, ciprofloxacina, codeina, diltiazem, eritromicina, furosemide, griseofulvina, indinavir, azoto senape, penicillina, fenotiazina, fenitoina, ramipril, rifampicina, sulfonamidi incluso co-trimoxazolo e tetracicline. Di questi, i sulfonamidi sono spesso implicati.

Necrolisi epidermica tossica

Vedi articolo separato Necrolisi Epidermica Tossica. Agenti responsabili includono allopurinolo, anticonvulsivanti, aspirina e FANS, isoniazide, penicilline, fenitoina, prazosina, sulfonamidi incluso co-trimoxazolo, tetracicline e vancomicina. Sia la sindrome di Stevens-Johnson che la necrolisi epidermica tossica sono spesso causate da infezioni, in particolare il virus dell'herpes simplex ma, quando causate da farmaci, sono solitamente penicilline o sulfonamidi.[8]

Le caratteristiche cliniche sono simili in tutte le cause:

  • La reazione inizia spesso con febbre, mal di gola, brividi, mal di testa, artralgia, vomito e diarrea e malessere.
  • Le lesioni possono verificarsi ovunque ma più comunemente colpiscono i palmi, le suole, il dorso delle mani e le superfici estensorie. L'eruzione può essere limitata a qualsiasi area del corpo, più spesso il tronco. Non c'è prurito.
  • Il coinvolgimento della bocca può essere abbastanza grave da impedire ai pazienti di mangiare o bere.
  • Il coinvolgimento genito-urinario provoca disuria o incapacità di passare l'urina.
  • L'eruzione può iniziare come macule che si sviluppano in papule, vescicole, bolle, placche orticarie, o eritema confluente.
  • La lesione tipica ha l'aspetto di un bersaglio, che è considerato patognomonico.
  • Come affermato sopra, la necrolisi epidermica tossica è simile ma più grave. Il distacco mucocutaneo è più marcato e di solito è coinvolta una maggiore area.
  • Entrambe le condizioni richiedono l'ammissione in ospedale se non già lì. La perdita di pelle di necrolisi epidermica tossica è gestita al meglio in un'unità di ustioni.
  • La necrolisi epidermica, sia tossica che particolarmente tossica, può provocare cicatrici, gravi danni alla vista e persino la morte.

indagini[2]

  • Di solito nessuna indagine specifica è intrapresa in cure primarie se non quella di rimuovere il farmaco sospetto o anche diversi farmaci e il monitoraggio per il miglioramento.
  • Reazioni gravi richiedono un'indagine immediata nell'assistenza secondaria (vedere "Linee guida per i referral" di seguito).
  • FBC può mostrare leucopenia, trombocitopenia ed eosinofilia in pazienti con gravi eruzioni farmacologiche.
  • Nelle forme gravi di reazioni, la LFT e la funzione renale devono essere monitorate. In vasculite, sono necessari CXR e analisi delle urine.
  • Devono essere prelevati due campioni di sangue per la triptasi mastocitaria dopo una sospetta reazione anafilattica correlata al farmaco.
  • Nelle risposte di tipo lupus, gli autoanticorpi possono essere positivi. Gli anticorpi antihistone si trovano spesso in SLE indotto da farmaci, mentre gli anticorpi anti-Ro / SS-A sono tipici dello SCLE indotto da farmaci.[9]
  • Prick test può essere pericoloso. Solitamente è riservato all'allergia alla penicillina / cefalosporina dove questi farmaci svolgono un ruolo importante nella gestione del paziente.[10]Il patch test è spesso di scarso valore ma può essere utile laddove si sospetti la presenza di più farmaci.[11]
  • I test di provocazione orale possono essere considerati il ​​"gold standard", ma devono essere condotti sotto stretta supervisione.[12]
  • Nei casi cronici, la biopsia può essere utile.

Malattie associate[13]

Sebbene il compromesso del sistema immunitario smorzi la risposta immunitaria, può aumentare il rischio di reazioni avverse. Uno studio su pazienti sieropositivi ha riportato una grave incidenza di reazioni avverse alla terapia antiretrovirale del 10%.[14]La sindrome di Stevens-Johnson o l'epidermolisi tossica si verificano in meno dello 0,5% dei pazienti.

Cause comuni di reazioni non immunologiche

Non tutte le reazioni ai farmaci sono di origine immunologica.

  • La reazione Jarisch-Herxheimer si verifica classicamente all'inizio della penicillina per la sifilide. È dovuto alla rapida distruzione di spirochete e al rilascio di endotossine da questi organismi. Può verificarsi se la penicillina è somministrata per un'altra condizione e non è noto che il paziente abbia la sifilide. Se la reazione deve essere anticipata, è stata fatta la diagnosi di sifilide, è solito iniziare steroidi a una dose come prednisolone 20 mg al giorno, un giorno prima della prima iniezione di penicillina e scomparire abbastanza rapidamente nel prossimo pochi giorni. È importante fare la diagnosi e non scambiarla per l'allergia alla penicillina e fermare l'antibiotico o la sifilide rimarranno inadeguatamente trattati. Questa reazione può talvolta essere vista con griseofulvina o ketoconazolo somministrato per le infezioni da dermatofiti e il trattamento con dietilcarbamazina di oncocercosi.
  • La fotosensibilità non è una reazione immunologica. Può essere causato dalla produzione di radicali liberi o di specie reattive dell'ossigeno. C'è un'eccessiva sensibilità alle scottature. Le fenotiazine e la doxiciclina sono spesso coinvolte.
  • Gli antimetaboliti causano quasi invariabilmente alcuni effetti negativi come la caduta dei capelli con ciclofosfamide.
  • L'argiria è l'accumulo di argento dagli spray nasali di nitrato d'argento. Causa lo scolorimento blu-grigio della pelle e delle unghie.
  • L'aspirina e altri FANS possono agire direttamente sui mastociti e causare il rilascio di istamina e altri mediatori senza alcuna reazione immunologica. Altri farmaci che possono fare includono mezzi di contrasto a raggi X, cimetidina, chinino, idralazina, atropina, vancomicina, tubocurarina, oppiacei, citochine e persino alcol.
  • Le reazioni idiosincratiche sono imprevedibili. Negli acetilatori lenti, farmaci come l'isoniazide possono accumularsi e causare neuropatia periferica. Se ad un paziente con mononucleosi infettiva viene somministrata ampicillina o amoxicillina ci sarà quasi sempre un'eruzione cutanea e il paziente verrà probabilmente etichettato in modo errato come allergico alla penicillina. La penicillina V è il farmaco di scelta per il mal di gola da streptococco e amoxicillina non deve essere somministrata per infezioni alla gola, specialmente nei giovani.

Gestione

In casi non complicati, rimuovere il farmaco incriminato e, se la condizione si risolve come previsto, prendere nota dell'effetto che il paziente ha una reazione avversa a quel farmaco. Potrebbe non essere possibile stabilire quale farmaco, se del caso, fosse responsabile e, sebbene la prudenza sia prudente, è inappropriato essere troppo desiderosi di etichettare i pazienti come allergici a qualsiasi farmaco specifico. Molte persone sono state erroneamente etichettate come allergiche alla penicillina nel corso degli anni e hanno negato questo trattamento molto sicuro ed efficace. Tuttavia, la mancata annotazione di allergia può essere fatale.

A condizione che non siano considerati parte del problema, gli antistaminici possono dare un sollievo sintomatico.

Alcuni scenari clinici specifici[2]

  • I corticosteroidi hanno dimostrato di essere utili per il VESTITO.[15]
  • I pazienti che hanno avuto una lieve reazione allergica ai FANS possono tollerare un inibitore selettivo della COX-2. Questi dovrebbero essere iniziati alla dose più bassa possibile.
  • I pazienti con asma e polipi nasali hanno un'alta incidenza di allergia correlata ai FANS.

Linee guida di riferimento

I pazienti devono essere indirizzati a una clinica specializzata se hanno:

  • Una sospetta reazione anafilattica o
  • Reazione cutanea grave non immediata (es. DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica).
  • Una sospetta allergia agli antibiotici beta-lattamici se hanno una condizione che può essere trattata solo con un antibiotico beta-lattamico o che probabilmente avranno bisogno di antibiotici beta-lattamici frequentemente in futuro.

Prognosi

La maggior parte dei casi si risolve senza complicazioni ma potrebbero essere necessari 10-14 giorni prima che l'eruzione cutanea scompaia. I pazienti con eruzioni esantematiche avranno una leggera desquamazione quando l'eruzione si risolverà.

La sindrome di Stevens Johnson ha una mortalità di circa il 10% mentre la necrolisi epidermica tossica porta una mortalità del 50%.[16]

Sommario

Questa è un'area vasta ma molto importante:

  • Le reazioni ai farmaci sono iatrogene e quindi contrarie al principio di primum non nocere - "Prima non nuocere".
  • I pazienti sono spesso troppo desiderosi di attribuire reazioni avverse ai farmaci prescritti, ma potrebbero essere corretti. Il medico deve mantenere una mente aperta e autocritica.
  • La storia e l'esame sono molto importanti e chiedono informazioni su OTC, farmaci "alternativi" e illeciti.
  • La maggior parte delle reazioni ai farmaci sono minori e autolimitanti ma certe bandiere rosse deve essere notato:
    • Se il paziente non sta bene sistemicamente, questo è serio.
    • Se l'eruzione cutanea è estesa, potrebbe progredire in una grave dermatite esfoliativa.
    • Il distacco della pelle è serio.
    • Il coinvolgimento delle mucose, compresi gli occhi e i genitali, può suggerire la sindrome di Stevens-Johnson.
  • Il medico deve apprezzare la natura proteiforme di molte reazioni avverse e avere una soglia bassa per fermare il farmaco, anche se se si tratta di un farmaco essenziale ciò richiederà maggiore circospezione.
  • Una registrazione accurata è importante per impedire a un paziente di ricevere un farmaco dopo una reazione avversa ad esso. D'altra parte è importante non essere troppo desiderosi di etichettare un paziente come allergico su basi tenui e insoddisfacenti. Si tratta di esaminare le prove e bilanciare i rischi.

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Ulteriori letture e riferimenti

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